פרופ' יוסף לוין

טיפולים אפשריים בסימפטומים שליליים בסכיזופרניה: הצורך במחקר נוסף ומציאת אסטרטגיות טיפוליות חדשות

נכתב ע"י פרופ' לוין

תסמינים שליליים תורמים באופן משמעותי לתחלואה ארוכת טווח ולתוצאות תפקודיות ירודות בסכיזופרניה. תסמינים שליליים יכולים להיות מסווגים כראשוניים (מהותיים להפרעה) או משניים (הנובעים מתחלואה נלווית או תופעות לוואי של הטיפול). אלו כוללים בין היתר מוטיבציה, עניין ורצייה מופחתים, ביטוי רגשי מופחת ונסיגה חברתית ואוסיף כי אני מבחין פעמים רבות במטופלים ברמת אנרגיה סובייקטיבית מופחתת.

מאמר מחקר עדכני בחן טיפולים תרופתיים לסימפטומים השליליים הקשורים לסכיזופרניה, וסיכם ממצאים ממחקרי בקרה אקראיים שונים. המאמר סקר את יעילותן של תרופות שונות על תסמינים כגון אדישות ונסיגה חברתית. המאמר הדגיש את התוצאות השונות בקרב מטופלים עקב תגובות אינדיבידואליות שונות לטיפולים. הוא דן גם בהשלכות על מחקר עתידי ופרקטיקה קלינית בניהול סכיזופרניה. ראה

Lorenzo Moccia et al. Pharmacological Interventions for Negative Symptoms in Schizophrenia: A Systematic Review of Randomized Control Trials. Biomedicines 2025, 13(3), 540; https://doi.org/10.3390/biomedicines13030540

הסקירה מזהה מספר תרופות ספציפיות שנבדקו על יעילותן בטיפול בסימפטומים השליליים של סכיזופרניה. [נדגיש כי אין לראות בכל הכתוב בכתבה זו המלצה כלשהי לטיפול ובכל מקרה יש להתייעץ עם גורם רפואי מוסמך ומורשה] אלה כוללים בין היתר:

מינוציקלין – ידוע בהשפעותיו נוגדות החמצון והנוירופרוטקטיביות, הוא נחקר כטיפול נוסף לטיפול אנטי פסיכוטי יציב.

גליצין – משמש בניסויים והוכח כמקל על תסמינים שליליים.

טרזודון – תרופה נוגדת דיכאון שנעשה בה שימוש משלים.

Amisulpride – תרופה אנטי פסיכוטית לא טיפוסית שהוכיחה יעילות בטיפול בסימפטומים שליליים.

פרגננולון – פרו-נוירו-סטרואיד המוערך בהשפעתו על תסמינים שליליים.

תרופות נוגדות דיכאון שונות – כולל פרוקסטין וטרזודון, שהיו חלק ממחקרים מסוימים.

תרופות אחרות שהוזכרו כוללות פרופרנולול, קרבמזפין ומספר נוגדי חמצון. תוצאות המחקרים היו מעורבות, כאשר חלקם דיווחו על השפעות חיוביות במיוחד בניסויים שנערכו באיראן ובסין, בעוד שניסויים במדינות המערב דיווחו לעתים קרובות על תוצאות פחות משמעותיות. [ראו למטה שוב רשימת התרופות].

בסך הכול, בעוד שישנם ממצאים מסויימים מבטיחים, יש הצורך במחקר נוסף והבנה טובה יותר של הפתולוגיה מאחורי הסימפטומים השליליים בסכיזופרניה.

התגובות האישיות לטיפולים בסימפטומים שליליים בסכיזופרניה יכולות להשתנות בשל מספר גורמים:

הבדלים תרבותיים ואתניים: מחקרים הראו כי תגובות המטופלים יכולות להיות שונות באופן משמעותי בהתבסס על רקע תרבותי או אתני. לדוגמה, חולים בארה"ב עשויים להגיב טוב יותר לטיפולים חדשים וחדשניים יותר, בעוד שאלו במדינות כמו סין, אוסטריה ובריטניה עשויים להגיב בצורה חיובית יותר לתרופות מסורתיות וישנות יותר. זה אולי מצביע על כך שאמונות וציפיות תרבותיות משחקות תפקיד ביעילות הטיפול.

אפקט הפלצבו: עוצמת השפעות הפלצבו יכולה להיות שונה גם בקרב אוכלוסיות המטופלים. לדוגמה, ניסויים הבחינו כי חולים בארה"ב עשויים להפגין תגובת פלצבו חזקה יותר בהשוואה לחולים מהודו או מרוסיה. שונות זו יכולה להשפיע על היעילות הנתפסת של טיפולים תרופתיים, מה שמוביל לכך שמחקרים מסווגים כלא יעילים כאשר תגובת הפלצבו היא משמעותית.

כרוניות ואופי הסימפטומים: תסמינים שליליים של סכיזופרניה נוטים לעתים קרובות להיות כרוניים ועמידים לטיפול. טבע כרוני זה עשוי לתרום לכך שאנשים מסוימים אינם מגיבים באותה מידה לטיפולים המכוונים לתסמינים אלה, שכן ייתכן שהם ביססו דפוסים עמוקים ועמידים יותר שקשה יותר לווסת או להפחית.

מצבים נלווים: נוכחות של בעיות נפשיות נלוות או מצבים רפואיים יכולה גם להשפיע על תוצאות הטיפול. לדוגמה, אנשים עם הפרעות מצב רוח נוספות עשויים להגיב באופן שונה לתרופות נוגדות דיכאון או אנטי פסיכוטיות מסוימות בהתבסס על מצבם הנפשי הכללי.

גורמים גנטיים וביולוגיים: נטייה גנטית עשויה להשפיע על האופן שבו אנשים מעכלים תרופות, על מערכות המוליכים העצביים שלהם ועל הנוירוביולוגיה הכללית שלהם, מה שיכול להשפיע על תוצאות הטיפול. לכל מטופל עשוי להיות הרכב ביולוגי ייחודי המשפיע על תגובתו לתרופות שונות. האם כאן האנליזות הגנטיות להשפעת התרופות הפסיכיאטריות יכולות אולי לעזור?

להלן סיכום המאמר בנקודות:

תסמינים שליליים תורמים באופן משמעותי לתחלואה ארוכת טווח ולתוצאות תפקודיות ירודות בסכיזופרניה.

תסמינים שליליים יכולים להיות מסווגים כראשוניים (מהותיים להפרעה) או משניים (הנובעים מתחלואה נלווית או תופעות לוואי של הטיפול).

תסמינים שליליים אינם צפויים בדרך כלל להיות מוכרים על ידי המטופל או בני המשפחה כפתולוגיים, והם עלולים לתרום למשך זמן ארוך של מחלה לא מטופלת.

בסקירת ספרות זוהו 96 מחקרים מתאימים מתוך 1495 רשומות, מדצמבר 1985 עד ינואר 2025.

המחקרים המתאימים כללו בסך הכל 10,287 משתתפים, מהם 6197 גברים ו-2788 נשים הסולם הנפוץ ביותר לדרג פסיכופתולוגיה סכיזופרנית היה PANSS.

תכנוני מחקר מוקדמים השוו תרופות אנטי-פסיכוטיות לתרופות אחרות או פלצבו, והתפתחו מאוחר יותר לתכנוני תוספות לטיפול האנטיפסיכוטי.

ניסויים רבים דיווחו על השפעות חיוביות, בעיקר באיראן ובסין, בעוד שניסויים בעולם המערבי נכשלו לעתים קרובות.

כמה מחקרים הראו שיפור עם מינונים נמוכים יותר של תרופות אנטי פסיכוטיות.

מספר מחקרים בדקו את תפקידם של נוגדי חמצון/תרופות אנטי דלקתיות.

גישות רבות פותחו לטיפול בסימפטומים שליליים של סכיזופרניה, אך אף גישה לא הוכחה כיעילה ביישומים בעולם האמיתי.

הסימפטומים השליליים של סכיזופרניה, עלולים לשבש את ההומאוסטזיס של הגוף במהלך ההתפתחות, ולאפשר להם לבסס "שורשים" עמוקים ועמידים יותר, מה שהופך אותם לקשים יותר למיגור.

יש צורך באיסוף ראיות קפדני יותר עבור כל תרופה שנבדקה, כמו גם המשך חיפוש של אפיקים חדשים. להלן שוב רשימת תרופות שנוסו לטיפול בסימפטומים שליליים [מתוך הסקירה במאמר] כולל הערות על השפעתן:

נוגדי חמצון:

מינוציקלין: מספר ניסויים חיוביים, במיוחד באיראן ובסין, הראו את יעילותו המשלימה בהפחתת תסמינים שליליים.

אגוניסטים לדופמין:

ראיות מסוימות מצביעות על יתרונות פוטנציאליים, אך התוצאות משתנות ולעתים קרובות תלויות בהקשר הספציפי של הניסויים.

תרופות אנטי פסיכוטיות:

תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות: תוצאות מעורבות; מחקרים מסוימים מצביעים על שיפור מתון בתסמינים שליליים, במיוחד כאשר משתמשים בהם כטיפול נוסף. בסך הכל, הם מתמקדים בעיקר בסימפטומים חיוביים.

תרופות הפועלות על המערכת הגבא-ארגית [GABAergic]:

דוגמאות לכך כוללות D-cycloserine, אשר הראה פוטנציאל בכמה מחקרים.

תרופות נוגדות דיכאון:

כמה יעילות מעורבת עם סוכנים כגון paroxetine ו trazodone, במיוחד בטיפול ברכיבים דיכאוניים הקשורים סימפטומים שליליים.

טיפולים ניסיוניים מבטיחים:

פרונוירוסטרואידים (כמו פרגננולון) מראים הבטחה ראשונית אך דורשים מחקר נוסף.

תרופות גלוטמטרגיות [Glutamatergic] אלו נחקרות בשל מעורבותם האפשרית בפתופיזיולוגיה של סימפטומים שליליים.

תרופות נוספות:

פרופרנולול, גליצין ומספר תרופות אחרות כמו נלוקסון או מייצבי מצב רוח כמו קרבמזפין נוסו בהצלחה משתנה.

הערה: יעילות הטיפולים משתנה בהתאם לגורמים כגון תכנון הניסוי, הקשר תרבותי ומאפייני מטופל ספציפיים. טיפולים רבים לתסמינים שליליים חסרים ראיות חזקות התומכות ביעילותם לטווח ארוך, מה שמוביל לפער טיפולי משמעותי בתחום זה. נדרשים ניסויים קליניים חזקים יותר כדי להסיק מסקנות חד-משמעיות לגבי יעילותם של טיפולים אלה.

אגב מאמר סקירה אחר משנה קודמת [2024]

Tsapakis, E. M., Treiber, M., Mitkani, C., Drakaki, Z., Cholevas, A., Spanaki, C., & Fountoulakis, K. N. (2024). Pharmacological treatments of negative symptoms in schizophrenia—An update. Journal of Clinical Medicine, 13(18), 5637. https://doi.org/10.3390/jcm13185637

סוקר גם הוא אסטרטגיות פרמקולוגיות שונות לטיפול בסימפטומים שליליים בסכיזופרניה. הנה רשימה של התרופות שהוזכרו במאמר שני זה, יחד עם הערות על יעילותן [נדגיש כי אין לראות בכל הכתוב בכתבה זו המלצה כלשהי לטיפול ובכל מקרה יש להתייעץ עם גורם רפואי מוסמך ומורשה]:

חומרים דופמינרגיים:

תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני (SGAs): מומלצות בדרך כלל למטופלים בתרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון (FGA). היעילות משתנה, ולעתים קרובות ממליצים להם לעבור ל-SGAs, אך הראיות הספציפיות לתסמינים שליליים נותרו מוגבלות.

רכיבים גלוטמטרגיים:

החומר N-אצטיל-ציסטאין (NAC): הוכח שיש לו פוטנציאל מסוים לשיפור תסמינים שליליים, אך נדרשים ניסויים נרחבים יותר.

רכיבים סרוטונרגיים:

מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI): משמשים לעתים לטיפול בתסמיני דיכאון המתרחשים במקביל, אשר יכולים להיות בעלי יתרונות עקיפים לתסמינים שליליים.

אגוניסטים 5-HT1A: ראיות ראשוניות מצביעות על השפעות מועילות אפשריות, אך יש צורך במחקר נוסף.

חומרים נוראדרנרגיים:

מעכב ספיגה חוזרת של נוראפינפרין Atomoxetine הראה הבטחה בכמה מחקרים, אך אינו מאושר באופן נרחב להתוויה זו.

חומרים כולינרגיים:

אוקסיטרול ודונפזיל (Oxytrol and Donepezil): מחקרים מסוימים מצביעים על יתרונות פוטנציאליים בקוגניציה ובתסמינים שליליים; עם זאת, נדרשים נתונים חזקים יותר כדי להסיק מסקנות.

חומרים אנטי דלקתיים:

כמה מחקרים חדשים מצביעים על כך שהתמקדות בדלקת עשויה לעזור, אך חומרים ספציפיים דורשים אישור נוסף לניסוי קליני

כתב היד מונה מספר חומרים אנטי דלקתיים שנחקרו על השפעתם הפוטנציאלית על תסמינים שליליים בסכיזופרניה. הנה סיכום של אותם חומרים:

אספירין – תרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית ללא מרשם (NSAID) שהראתה פוטנציאל בכמה מחקרים.

מינוציקלין – אנטיביוטיקה בעלת תכונות אנטי דלקתיות, אשר נקשרה לשיפור בתסמינים שליליים בניסויים קליניים.

נוגד חמצון N-אצטיל-ציסטאין (NAC) – נוגד חמצון שיש לו גם השפעות אנטי דלקתיות; הוא ידוע כבעל תוצאות חיוביות בטיפול בתסמינים שליליים כאשר מוסיפים אותו לטיפול אנטי פסיכוטי.

תרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית Celecoxib – NSAID נוספת, שנחקרה, אם כי יעילות ספציפית בסימפטומים שליליים דורשת אישור נוסף.

אסטרוגנים – חומרים הורמונליים הנחשבים כבעלי תכונות אנטי דלקתיות ונחקרו על יתרונותיהם בסכיזופרניה.

חומצות שומן (במיוחד אומגה 3 PUFA) – אלה נבדקות גם על ההשפעות האנטי דלקתיות שלהן, אך התוצאות מעורבות לגבי יעילותן לסימפטומים של סכיזופרניה.

מווסתי ציטוקינים – נעשו התייחסויות כלליות לחומרים המווסתים את פעילות הציטוקינים, אם כי תרופות ספציפיות בקטגוריה זו לא פורטו במאמר.

מאמר זה מסכם כי בסך הכול, בעוד שיש כמה ראיות התומכות בשימוש בחומרים אנטי דלקתיים אלה בטיפול בתסמינים שליליים, התוצאות אינן עקביות ברובן, ויש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע הנחיות קונקרטיות לשימוש בהם

טיפולים הורמונליים:

אסטרוגן ופרוגסטרון: מחקרים מסוימים מצביעים על כך שטיפולים הורמונליים עשויים להשפיע על התסמינים, במיוחד אצל נשים, אך יש צורך במחקר נוסף.

פסיכוסטימולנטים:

מתילפנידאט: ראיות מוגבלות בלבד מצביעות על שיפורים אפשריים, אך זהירות רבה מאוד נדרשת בשל הפוטנציאל לשימוש לרעה או עקב החמרה של הסימפטומים בסכיזופרניה.

היעילות הכוללת של טיפולים אלה לתסמינים שליליים משתנה במידה ניכרת. בעוד שחלק מהחומרים מראים פוטנציאל מסויים, רבים חסרים אישור מוחלט להתוויה זו, וניסויים קליניים מציגים לעתים קרובות תוצאות מגוונות לגבי השפעתם על תסמינים שליליים באופן ספציפי. המחברים מצביעים על "צורך בלתי מסופק" שהינו משמעותי להתערבויות פרמקולוגיות יעילות, תוך הדגשת החשיבות של ניסויים קליניים גדולים יותר, שיערכו היטב כדי להבין טוב יותר את אפשרויות הטיפול ואת התוצאות.

להערכתי כל האמור למעלה מראה כי המצב בשטח טיפולי זה עדיין עמום למדי ולא ברור דיו ויש כפי הנראה צורך בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות נוספות תוך בדיקת יעילותן.

כעת ברצוני להעלות מחשבה כי תרופות המשפיעות על תפקוד המיטוכונדריה עשויות אולי להועיל על סימפטומים שלילים בסכיזופרניה. אדגיש כי בשלב זה זו מחשבה בלבד.

תחושות סובייקטיביות של אנרגיה – עד כמה אדם מרגיש "אנרגטי" או "עייף" – מתגלות כתופעות מורכבות המשקפות את המצב הביו-אנרגטי האובייקטיבי הבסיסי של הגוף, שבו תפקוד המיטוכונדריה משחק תפקיד מרכזי [ראה כתבה קודמת בבלוג זה על תפקוד המיטוכונדריה והפרעות נפשיות]. מיטוכונדריה הם "תחנות כוח" תאיות שמייצרות אדנוזין טריפוספט (ATP) באמצעות זרחן חמצוני, ומספקות את האנרגיה הדרושה כמעט לכל התהליכים התאיים. כאשר יעילות המיטוכונדריה מופחתת (עקב מוטציות גנטיות, עקה חמצונית או ירידה הקשורה לגיל), ייצור ATP פוחת ומיני חמצן תגובתי (ROS) מצטברים. מחסור ביו-אנרגטי זה לא רק משבש את ההומאוסטזיס התאי, אלא גם נראה שהוא מועבר למערכת העצבים המרכזית באמצעות אותות ביוכימיים (כגון רמות משתנות של קו-פקטורים ומטבוליטים) ומסלולים נוירואנדוקריניים, ובכך מווסת את התפיסה הסובייקטיבית של אנרגיה. במילים אחרות, כאשר תאים – ובמיוחד רקמות עתירות אנרגיה כמו שרירים ומוח – אינם מסוגלים לעמוד בדרישות האנרגיה שלהם בגלל תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, אנשים עלולים לחוות תחושות של אנרגיה נמוכה או עייפות או אף מוטיבציה נמוכה. יתר על כן, התערבויות המשפרות את יעילות המיטוכונדריה (לדוגמה, על-ידי תוספת של קו-אנזים Q10 או גורמים משלימים מיטוכונדריאליים אחרים) הוכחו כמשפרות הן מדדים אובייקטיביים של מטבוליזם של אנרגיה תאית והן את תחושת החיוניות הסובייקטיבית. באופן קולקטיבי, ממצאים אלה תומכים ברעיון כי תחושת האנרגיה הסובייקטיבית קשורה קשר הדוק למצב האנרגיה האובייקטיבי של הגוף באמצעות תפקוד מיטוכונדריאלי

(Filippi, Krähenmann, & Fissler, 2022; Büttiker et al., 2022).

כיום יש עניין גובר בתפקיד של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה בסכיזופרניה, ומחקרים חדשים מצביעים על כך שיתכן שהפרעות בדינמיקה של המיטוכונדריה – במיוחד האיזון בין איחוי לביקוע – עשויות להיות קשורות לפתופיזיולוגיה של ההפרעה. הנה מבט מקרוב על הקשר, במיוחד לגבי תסמינים שליליים:

מספר מחקרים דיווחו על הפרעות מיטוכונדריאליות אצל אנשים עם סכיזופרניה, כולל:

שינוי במורפולוגיה ובצפיפות המיטוכונדריה ברקמות המוח.

שינויים ברמות הביטוי של חלבוני מפתח המווסתים איחוי של מיטוכונדריות (למשל, מיטו-פוסינים, OPA1) וביקוע (למשל, Drp1).

סמנים מוגברים של עקה חימצונית, שהם גם סיבה וגם תוצאה של דינמיקה מיטוכונדריאלית לקויה.
תסמינים שליליים בסכיזופרניה – כגון מוטיבציה מופחתת, ביטוי רגשי מופחת ונסיגה חברתית – נחשבים כקשורים לליקויים באזורים במוח הדורשים רמות גבוהות של אנרגיה ותפקוד סינפטי יעיל (למשל, קליפת המוח הקדם-מצחית). מאחר שתפקוד לקוי של המיטוכונדריה עלול לפגוע באספקת האנרגיה העצבית ובאיתות, יתכן שהפרעות באיחוי וביקוע המיטוכונדריה תורמות לחומרת התסמינים הללו. עם זאת:

עם זאת רוב הראיות הנוכחיות הן קורלציוניות [כלומר של מתאם ולא סיבתיות]. בעוד הפרעות מיטוכונדריאליות נצפו לצד תסמינים שליליים, יצירת קשר סיבתי ישיר עדיין לא אפשרית.

נציין כי סכיזופרניה היא הפרעה רב-גורמית. גורמים גנטיים, הפרעות נוירו-התפתחותיות, חוסר איזון במוליכים עצביים והשפעות סביבתיות ממלאים גם הם תפקידים משמעותיים. אולי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה הוא חלק אחד בפאזל גדול יותר.

ההשערה כי דינמיקה מיטוכונדריאלית לקויה תורמת לסימפטומים שליליים של סכיזופרניה יתכן ונתמכת על ידי מספר שורות של ראיות עקיפות. לדוגמה, מחקרים במודלים תאיים ובבעלי חיים הראו כי שיבוש האיחוי והביקוע של המיטוכונדריה עלול להוביל לליקויים סינפטיים ולשינויים התנהגותיים המזכירים תסמינים שליליים.
מחקרים עתידיים ממוקדים נחוצים בכדי להבין בדיוק כיצד תפקוד לקוי מיטוכונדריאלי כולל הנושא של איחוי מיטוכונדריאלי ושינויים בביקוע המיטוכונדריה משפיעים על מעגלים עצביים המעורבים במוטיבציה, אנרגיה סובייקטיבית והתנהגות חברתית.