פרופ' יוסף לוין

נוטרצאוטיקלים ופיטוצאוטיקלים כתוספת לחיזוק הטיפול המקובל בסכיזופרניה: האמנם?

נכתב ע"י פרופ' לוין

ככלל, נוטרצאוטיקלים ופיטוצאוטיקלים הינם טיפולים בחומרים אלטרנטיביים שונים החורגים מהתרופות המסורתיות.

נוטרצאוטיקלים [Nutraceuticals] הם מוצרים שמקורם במקורות מזון האמורים לספק יתרונות בריאותיים נוספים מעבר לתזונה בסיסית. אלה יכולים לכלול מזונות מלאים, מזונות מועשרים, תוספי תזונה ומשקאות פונקציונליים. לעתים קרובות משמש כדי לנסות ןלעזור למנוע או לנהל מחלות כרוניות, nutraceuticals אמורים לשלב ערך תזונתי עם תכונות מרפא. הם בדרך כלל לא מוסדרים כתרופות, מה שאומר שאימות הטענות לגבי היכולת הטיפוליות והאיכות שלהם הינן בספק .

פיטוצאוטיקלים [Phytoceuticals] הם תת-קטגוריה של חומרים מזינים שמקורם באופן ספציפי בצמחים. הם מכילים פיטוכימיקלים ביו-אקטיביים – כמו פוליפנולים, פלבנואידים ותרכובות צמחיות אחרות – שמאמינים שיש להם השפעות טיפוליות. מוצרים אלה משמשים לעתים קרובות ברפואה משלימה ואלטרנטיבית לתמיכה בבריאות ולמניעת מחלות, תוך מינוף התכונות הרפואיות האפשריות הטמונות בתמציות צמחים. גם כאן הם בדרך כלל לא מוסדרים כתרופות, מה שאומר שאימות הטענות לגבי היכולת הטיפוליות והאיכות שלהם הינן בספק .

בכתבה זו בהסתמך על המאמר למטה מ2025 נדווח על יעילותם של נוטרצאוטיקלים ופיטוצאוטיקלים כתוספות לטיפול המקובל בסכיזופרניה. כמובן שאין לקחת שום תוסף ללא יעוץ רפואי פסיכיאטרי מוסמך ואין לראות בכתבה המלצה כלשהי לקחת איזשהו תוסף.

Fornaro M., Caiazza C., Billeci M., Berk M., Marx W., Balanza-Martinez V., De Prisco M., et al. Nutraceuticals and phytoceuticals in the treatment of schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis “Nutra NMA SCZ”. (2025)  Molecular Psychiatry,  30  (1) , art. no. 114500 , pp. 168-187.

מאמר זה בחן את תפקידם של נוטרצאוטיקלים ופיטוצאוטיקלים בטיפול בסכיזופרניה באמצעות סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. בעצם הוא דן בטיפולים אלטרנטיביים שונים לסכיזופרניה החורגים מהתרופות המסורתיות. המחברים מנתחים את היעילות של תרכובות טבעיות אלה בטיפול בתסמינים עמידים לטיפול.

המחקר מעריך אסטרטגיות של תוספת חומרים נוטרצאוטיקלים ופיטוצאוטיקלים לסכיזופרניה באמצעות מטא-אנליזה של ניסויים מבוקרים אקראיים . ככלל הוא מציין כי

ליזין [L-lysine] : ציטיכולין [Citicoline] : Nאצטיל-ציסטאין, וסרקוזין השיגו ביצועים טובים יותר מפלצבו עבור סימפטומטולוגיה כוללת.

סרקוזין, citicoline, ו- N-אצטיל-ציסטאין מראים הבטחה בחולים יציבים, אך איכות הראיות נמוכה .

תגובה תת-אופטימלית לטיפול בסכיזופרניה ,תכופות מצדיקה אסטרטגיות אוגמנטציה .

תוסספי נוטרצאוטיקלים ופיטוצאוטיקלים משמשים יותר ויותר בשל בטיחותם וסבילותם. מטא-אנליזה זו ברשת (NMA) נועדה להעריך את היעילות, מקובלות וסבילות של מספר נוטרצאוטיקלים ופיטוצאוטיקלים בטיפול בסכיזופרניה.

שיטות

סקירה שיטתית (SR) ו- NMA העריכו התערבויות נוטרצאוטיות ופיטוצאוטיות בסכיזופרניה באמצעות ניסויים מבוקרים אקראיים (RCT) .

נערך חיפוש במאגרי מידע הכוללים את PubMed/MEDLINE, EMBASE, Scopus, PsycINFO, Cochrane CENTRAL ו-ClinicalTrials.gov.

הסיכון להטיה הוערך באמצעות הכלי Cochrane Risk of Bias, מהדורה שנייה (RoB2), והאמון בראיות הוערך במסגרת Con dence In Network Meta-Analysis (CINeMA).

תוצאות

החיפוש השיטתי הניב 12,744 תוצאות, מתוכן 50 רשומות נכללו ב- SR.

שלושים ושישה מחקרים עם 22 טיפולים המקיפים 2,384 חולים נכללו ב- NMA לשינוי בסימפטומטולוגיה הכוללת .

סרקוזין Citicoline, L-lysine, N-אצטיל-ציסטאין הראו הבדלים מובהקים סטטיסטית בהשוואה לפלצבו.

דיון

ה- NMA העריך 22 התערבויות נוטרצאוטיות ופיטוצאוטיות לטיפול משלים בסכיזופרניה ובמצבים נלווים .

סרקוזין וגם N-אצטיל-ציסטאין שיפרו את הסימפטומים הכוללים והשליליים .

הבנת מנגנוני הפעולה של התערבויות אלה היא מתמשכת .

אם נפרט יותר המחקר זיהה מספר חומרים מזינים ספציפיים ופיטוצאוטיקלים שהראו יעילות כאסטרטגיות אוגמנטציה לטיפול בסכיזופרניה, במיוחד בחולים יציבים. הודגשו החומרים הבאים:

1. Citicoline – תרכובת זו הדגימה השפעה משמעותית על סימפטומטולוגיה כוללת (הבדל ממוצע סטנדרטי [SMD] = -1.05) בהשוואה לפלצבו .
2. N-אצטיל-ציסטאין (NAC) – נמצא שיפור בתסמינים הכוללים (SMD = -0.87) ובתסמינים שליליים (SMD = -0.90).
3. סרקוזין – הראה השפעה חיובית על סימפטומטולוגיה כוללת (SMD = -0.50) ובמיוחד השתפר סימפטומים שליליים (SMD = -0.65) .
4. L-ליזין – הוכיח יתרונות משמעותיים גם כן (SMD = -1.04) .
5. כורכומין – סימפטומטולוגיה כללית משופרת, לצד N-אצטיל-ציסטאין.

תרכובות אלה הציגו השפעות הגדלה מבטיחות, אם כי האיכות הכוללת של הראיות צוינה נמוכה עד נמוכה מאוד, תוך הדגשת הצורך בניסויים איכותיים נוספים .

היעילות של nutraceuticals ו phytoceuticals לעומת טיפולים קונבנציונליים עבור סכיזופרניה הוא תחום עדיין מתפתח ולא ברור דיו שבו דרוש מחקר מתמשך. הנה כמה נקודות מפתח לגבי ההשוואה ביניהם:

תפקיד: אוגמנטציה או חיזוק: המחקר מצביע על כך שבעוד שטיפולים אנטי פסיכוטיים קונבנציונליים הם הטיפול העיקרי בסכיזופרניה, חולים רבים (עד 40%) עשויים שלא להגיב כראוי לטיפולים אלה לבדם. Nutraceuticals ו phytoceuticals עשויים לשמש טיפולים משלימים שיכולים להגדיל את ההשפעות של תרופות סטנדרטיות, פוטנציאל לשפר את ההקלה בסימפטומים מבלי להגדיל באופן משמעותי את הסיכון לתופעות לוואי .

תוצאות מבטיחות ? : חומרים מזינים ספציפיים כמו citicoline, N-אצטיל-ציסטאין וסרקוזין הראו שיפור מובהק סטטיסטית בתסמינים הכוללים והשליליים בהשוואה לפלצבו בחולים יציבים. ממצאים אלה מצביעים על כך שהם עשויים להציע יתרונות נוספים לצד טיפולים קונבנציונליים, במיוחד בחולים עמידים לטיפול או המחפשים חלופות לטיפול תרופתי סטנדרטי.

איכות הראיות: חשוב לציין כי יעילותם של חומרים מזינים ופיטוצאוטיקלים אלה מאופיינת באיכות נמוכה עד נמוכה מאוד של ראיות על פי ממצאי הסקירה השיטתית . זה מצביע על כך שבעוד שיש תוצאות מבטיחות, נדרשים ניסויים אקראיים מבוקרים קפדניים ואיכותיים יותר כדי לבסס את יעילותם ובטיחותם באופן מקיף.

מנגנוני פעולה אפשריים: לטיפולים הטבעיים שהוזכרו מנגנונים שונים שעשויים להשלים את אלו של הטיפולים הקונבנציונליים. לדוגמה, תרכובות כמו N-אצטיל-ציסטאין יש תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, אשר עשוי לטפל בבעיות נוירוביולוגיות בסיסיות הקשורות לסכיזופרניה כי תרופות אנטי פסיכוטיות קונבנציונליות לא יכול לפתור באופן מלא.

לסיכום, בעוד שקיים פוטנציאל לחומרים מזינים ופיטוצאוטיים לשפר את הטיפול בסכיזופרניה, במיוחד עבור אלה שאינם מגיבים באופן מלא לטיפולים מסורתיים, הראיות הנוכחיות אינן חזקות מספיק כדי למצב אותם כתחליף לטיפולים אנטי פסיכוטיים קונבנציונליים. יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את תפקידם ויעילותם בנוף הטיפול הרחב יותר בסכיזופרניה.

עד כאן סיכום המאמר. להלן נביא מספר שלשה תקצירים אודות התספות של citicoline, N-אצטיל-ציסטאין וסרקוזין והמינונים שניתנו. אין אלו משקפים כמובן את כל הספרות המקצועית לגבי כל אחת מהתוספות אלא יש לראותם כמין טעימה לגבי המחקרים שבוצעו.

א]

סרקוזין או D-Serine תוספת טיפול להחמרה חריפה של סכיזופרניה: מחקר אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו

הסיין-יואן ליין, MD, PhD וחבריו.

Hsien-Yuan Lane, MD, PhD et al. Sarcosine or D-Serine Add-on Treatment for Acute Exacerbation of Schizophrenia: A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(11):1196-1204.

תקציר

חומרים המשפרים את תפקוד הקולטן N-מתיל-D-אספרטט (NMDA) באמצעות האתר המודולרי גליצין (D-serine, גליצין או D-cycloserine) או באמצעות עיכוב הטרנספורטר לגליצין 1 (סרקוזין) משפרים את הסימפטומים של חולים עם סכיזופרניה כרונית יציבה.

מטרה: לקבוע אם אגוניסטים לאתר NMDA-גליצין או מעכבי טרנספורטר גליצין-1 הם בעלי יעילות טובה יותר והאם לחומרים משפרי קולטן NMDA יש השפעות מועילות בהחמרה חריפה של סכיזופרניה.

תכנון :ניסוי אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו.

מיקום: יחידות אשפוז של 2 מרכזים רפואיים גדולים בטייוואן.

חולים: שישים וחמישה מאושפזים סכיזופרניים עם החמרה חריפה.

התערבויות: שישה שבועות של טיפול בסרקוזין (2 גרם / יום), D-serine (2 גרם / יום), או פלצבו כשבמקביל לאלו טיפול אופטימלי בריספרידון

כלי מדידה: ציונים כוללים בסולם התסמונת החיובית והשלילית (PANSS) והסולם להערכת תסמינים שליליים (SANS) (20 ו-17 פריטים).

תוצאות: קבוצת הסרקוזין הראתה ירידה רבה יותר בציונים הכוללים של PANSS מאשר קבוצות הפלצבו (P = 0.04) ו- D-serine (P<.001).

טיפול משלים בסרקוזין היה גם עדיף על פלצבו בהפחתת ציוני SANS-20 (P = 0.007) ו-SANS-17 (P = 0.003) ועל פני D-serine בהפחתת ציוני SANS-20 (P = 0.006) ו-SANS-17 (P = 0.002). ציוני הסימפטומים הדיכאוניים של PANSS-כללי, PANSS-קוגניטיבי ו-PANSS-depressive ו-SANS-alogia ו-SANS-blunted השתפרו משמעותית יותר בחולים שטופלו בסרקוזין מאשר בחולי ריספרידון כמונותרפיה (P≤.02 לכולם).

טיפול משלים בסרקוזין עלה גם על D-serine במונחים של ציוני סימפטומים כלליים של PANSS, PANSS חיובי, PANSS שלילי ו- PANSS-דיכאון (P≤.04 לכולם). הטיפול המשותף של D-Serine ו-risperidone לא היה שונה באופן משמעותי מטיפול משולב של ריספרידון בכל תחומי היעילות.

מסקנות מחקר טיפול קצר טווח ראשון זה על חומרים משפרי קולטן NMDA מציע כי סרקוזין, עדיף על D-serine, יכול להועיל לא רק לחולים עם מחלה יציבה לטווח ארוך, אלא גם לחולים חריפים עם סכיזופרניה.

ממצא זה מצביע על כך שסרקוזין [מעכב גליצין טרנספורטר 1] עשוי להיות יעיל יותר מאגוניסטים לאתר NMDA-גליצין לטיפול אדג'ובנטי [כתוסף לטיפול העיקרי בריספרידון] בסכיזופרניה, לפחות בשלב החריף. יש [כמובן ] צורך במחקרים נוספים.

ב]

CDP-כולין [ציטיכולין או citicoline] כתוספת טיפול ריספרידון מפחית סימפטומים שליליים בסכיזופרניה

Ghajar A. et al. Citicoline (CDP-choline) add-on therapy to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with stable schizophrenia: A double-blind, randomized placebo-controlled trial. Hum Psychopharmacol. 2018 Jul;33(4):e2662.

זהו מחקר כפול סמיות ומבוקר פלצבו שנערך לאחרונה בהשתתפות 66 מטופלים עם סכיזופרניה יציבה שבו הנבדקים חולקו באקראי לקבלת 2,500 מ"ג ליום של תוסף התזונה ציטיכולין או פלצבו בנוסף לריספרידון במשך 8 שבועות. קבוצת הציטיכולין הדגימה שיפור משמעותי יותר בסימפטומים השליליים בהשוואה לפלצבו.

החולים חולקו באופן אקראי לקבלת ציטיכולין במינון של 2,500 מ"ג ליום או פלצבו בתוספת ריספרידון. טיטרציה של CDP‐כולין בוצעה בשבוע אחד. המשתתפים קיבלו 1,000 מ"ג ליום של CDP-כולין במשך 3 ימים; ביום הרביעי, המינון של CDP-כולין הועלה ל -2,000 מ"ג ליום בשתי מנות מחולקות במשך 4 ימים. בתחילת שבוע 2, החולים קיבלו מינון קבוע מקסימלי של 2,500 מ"ג ליום בשתי מנות מחולקות, לאורך כל הניסוי. הטיטרציה של מינון הפלצבו פעלה לפי אותו לוח זמנים. כל המשתתפים קיבלו ריספרידון (ריספרדל, Janssen Pharmaceuticals) עד 6 מ"ג ליום במהלך הניסוי. מחקר מעקב תרופתי של ציטיכולין ב 4,191 חולי שבץ על ידי Cho and Kim (2009) דיווח כי תוצאות חיוביות יותר נצפו בחולים שקיבלו מינונים גבוהים של citicoline (2,000-4,000 מ"ג / יום) במשך 6 שבועות. לכן, החלטנו להשתמש במינון גבוה יחסית של citicoline במחקר שלנו. טבליות אוראליות בעלות טעם ומראה זהים שימשו להסוואת הקצאת הטיפולים. הטבליות סופקו כל שבועיים ביום המעקב.

המחקר הגיע למסקנה כי טיפול בתוספת ציטיכולין [Citicoline] לריספרידון יכול לשפר ביעילות את הסימפטומים השליליים העיקריים של חולים עם סכיזופרניה.

עבודת המחקר המלאה זמינה כאן (PDF): https://sci-hub.wf/10.1002/hup.2662#

ג]

אוגמנטציה [חיזוק] של טיפול אנטי פסיכוטי עם N-אצטיל-ציסטאין לחולים עם סכיזופרניה

צ'יטראנג'אן אנדרדה, MD

Andrade C. Antipsychotic augmentation with N-acetylcysteine for patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2022;83(5):22f14664.

תקציר

N-אצטיל-ציסטאין (NAC) כחיזוק לתרופות אנטי-פסיכוטיות היא אחת מאסטרטגיות רבות מאוד לחיזוק תרופות אנטי-פסיכוטיות שנחקרו בסכיזופרניה. סקירה שיטתית ומטא-אנליזה עדכנית של 6 ניסויים מבוקרים אקראיים (RCT) העלתה כי NAC (מינון חציוני, 2,000 מ"ג/יום) שיפר מספר תוצאות קליניות בנקודות זמן שונות עם גודל השפעה בינוני עד גדול; עם זאת, רבים מהממצאים המשמעותיים במטא-אנליזה זו חשודים מכיוון שנראה שהם הושפעו משני ניסויים מבוקרים אקראיים לטווח קצר (8 שבועות) עם בעיות מתודולוגיות [with outlying characteristics] . ממצאים חשובים שלא הושפעו מ-2 ניסויים מבוקרים אקראיים אלו הראו ירידה משמעותית של NAC בדירוג סימפטומים שליליים (3 ניסויים מבוקרים אקראיים) ופסיכופתולוגיה כוללת (2 ניסויים מבוקרים אקראיים) לאחר ≥ 24 שבועות, ושיפור בזיכרון העבודה אך לא במהירות העיבוד (3 ניסויים מבוקרים אקראיים). מבין ממצאים אלה, הירידה בדירוג הפסיכופתולוגיה, למרות היותה מובהקת סטטיסטית, נראתה קטנה מכדי להיות בעלת משמעות קלינית. לבסוף, מחקר ניסויי מבוקר אקראי גדול במידה בינונית של NAC שפורסם לאחרונה (2,000 מ"ג/ד') בחולי סכיזופרניה עם עמידות לקלוזאפין, מצא כי שנה אחת של טיפול ב-NAC לא השיגה ביצועים טובים יותר מפלצבו בכל תוצאה קלינית, קוגניטיבית או איכות חיים. המסר הוא שמוקדם מדי להמליץ על שימוש ב-NAC לטיפול בסכיזופרניה בכל תחום יעד בפרקטיקה הקלינית השגרתית, ושלא נראה שיש ל-NAC תפקיד בהתוויה כלשהי בסכיזופרניה עמידה לקלוזאפין. עם זאת, ייתכן שכדאי לחקור האם NAC, במינון של 2,000 מ"ג/ד' ומעלה במשך 6 חודשים או יותר, משפר את התוצאות התפקודיות בסכיזופרניה.