פרופ' יוסף לוין

החשיבות הלא תסולא בפז של פרסומי דוחות מקרה

נכתב ע"י פרופ' לוין

דיווחי מקרה תופסים את שכבת היסוד של פירמידת הראיות; לעתים קרובות הם הניצוץ שמצית חקירה פורמלית כאשר מערכי נתונים גדולים עדיין לא קיימים. בעוד שניסויים אקראיים מבוקרים (RCTs) הם הכרחיים להסקת סיבתיות, הם אינם יכולים להקדים את הזיהוי הקליני של תופעה. מבחינה היסטורית, הרופא הקנדי וויליאם אוסלר ,"אבי הרפואה המודרנית", קרא לרופאים "לשים לב ולתעד את היוצא דופן", והדגיש את הכוח היוריסטי של תצפיות בודדות.

סר ויליאם אוסלר  [1849-1919]   

נתחיל בסקירת תכנם של שלשה מאמרים בנושא:

האחד הינו של: קארי, ג'יי סי (2006). חשיבותם של דיווחי מקרה בקידום הידע המדעי הרפואי. כתב העת האמריקאי לגנטיקה רפואית.

Carey, J. C. (2006). Significance of case reports in the advancement of medical scientific knowledge. American Journal of Medical Genetics Part A, 140A(19), 2131-2134

מאמר קצר זה בוחן את תפקידם של דיווחי מקרה במדע הרפואה ואת מגמות הפרסום שלהם.

מחקר זה בוחן את פרסומם של דיווחי מקרה בספרות הרפואית, תוך הטלת ספק בשכיחותם, בטרמינולוגיה ובסיווגם. המחבר סקר 25 כתבי עת בולטים כדי להעריך את הפרסום של דוחות מקרה. המחקר הציע מערכת סיווג לדיווחי מקרים בתחום הגנטיקה האנושית, ותמך במחקר נוסף על תפקידם במדע הרפואה. המאמר מציין כי דוחות מקרה מתעדים תצפיות קליניות בודדות ויכולים לחשוף עקרונות ביולוגיים כלליים, אך יכולתם להסיק ידע משתנה. כי לדיווחי מקרה יש מסורת עשירה, אך לפעמים הם נתפסים כאנקדוטליים, אם כי הם יכולים להגדיר מחלות חדשות ולהעלות השערות.

כך, תוכן העניינים של 25 כתבי עת בולטים נבדק מיולי עד אוקטובר 2005 בכדי לקבוע את הכללתם של דיווחי מקרה. 32% מכתבי העת הנסקרים פרסמו באופן קבוע דוחות קליניים, בעוד ש-36% מפרסמים אותם בפורמט שונה, ו-32% אינם מפרסמים אותם כלל. הפרסומים השתמשו במונחים שונים כדי לתייג דיווחים על מקרה בודד. במאמר הוצע סיווג לדיווחי מקרה, המסווג אותם על סמך תרומתם לאטיולוגיה, פתוגנזה ואבחנה מבדלת.

הצורך במערכת סיווג לדיווחי מקרים נובע מכמה סיבות מרכזיות המודגשות במאמר:

הערכת ראיות: מערכת סיווג מאפשרת הערכה טובה יותר של המשמעות של דיווחי מקרה בהקשר של ידע מדעי. זה עוזר להבחין בין סוגים שונים של דיווחי מקרה, במיוחד מבחינת תרומתם להבנת אטיולוגיה ופתוגנזה, הנחשבים משפיעים יותר מקטגוריות אחרות.

ארגון ידע על ידי סיווג דיווחי מקרה, מאפשר לחוקרים ולקלינאים לארגן ולאחזר מידע בעל ערך בצורה יעילה יותר. ארגון זה מסייע בהבנה כיצד תצפיות בודדות יכולות להוביל לתובנות רחבות יותר לגבי מצבים ותסמונות.

סיווג מוגדר היטב יכול לקדם דיאלוג ומחקר לגבי תפקידם של דיווחי מקרה בספרות המדעית. זה הופך חשוב במיוחד מכיוון שמגמות הפרסום מראות ירידה פוטנציאלית בדיווחי מקרה, למרות יכולתם להדגיש ממצאים חדשים בתצפיות מטופלים.

מערכת סיווג מוסיפה ערך חינוכי, במיוחד עבור סטודנטים, מתמחים ועמיתים בהכשרה רפואית. זה עוזר להם להבין את ההשלכות של סוגים שונים של דוחות ואת החשיבות של תצפיות קליניות בקידום הידע הרפואי.

כתבי עת שונים משתמשים במונחים שונים לדיווחי מקרה, מה שעלול ליצור בלבול בספרות. סיווג סטנדרטי יכול לעזור לאחד את הטרמינולוגיה, ולהקל על מתרגלים וחוקרים לתקשר ביעילות.

בסך הכול, יישום מערכת סיווג מדגיש את ערכם של דיווחי מקרים בתחום הרפואי ומשפר את התועלת שלהם בהקשרים קליניים ומחקריים.

היתרונות העיקריים של דוחות מקרה, כפי שנדון במאמר, כוללים:

זיהוי מצבים חדשים: דיווחי מקרה יכולים להוביל לזיהוי תסמונות או מחלות חדשות. המצגת הייחודית של מטופל בודד יכולה לספק תובנות קריטיות שאולי לא ניכרות במחקרים גדולים יותר.

יצירת השערות: הם יכולים לעורר מחקר נוסף על ידי הצעת השערות חדשות לגבי מנגנוני מחלה, תגובות טיפול או תוצאות חולים. היבט חקר זה תורם להתקדמות הידע הרפואי.

תועלת חינוכית: דוחות מקרה משמשים ככלי למידה רבי ערך עבור סטודנטים לרפואה, מתמחים ומתרגלים. הם ממחישים תרחישים קליניים בעולם האמיתי ומשפרים את המיומנויות הקליניות באמצעות בחינה מפורטת של מקרים ייחודיים.

שיתוף ניסיון קליני: הם מקלים על שיתוף חוויות קליניות ייחודיות בין אנשי מקצוע בתחום הבריאות. חילופי דברים אלה יכולים לעזור ליידע את התרגול ולעודד למידת עמיתים בתוך הקהילה הרפואית.

פירוט עשיר: דוחות מקרה מספקים לעתים קרובות מידע מעמיק על מצגות מטופלים, אבחון, טיפולים ותוצאות, שיכול להיות שימושי להבנת מצבים קליניים מורכבים או נדירים.

משמעות קלינית: במקרים מסוימים, דוח מקרה מתועד היטב יכול להוביל להבנה טובה יותר של יעילות הטיפול או ההיסטוריה הטבעית של מחלות, במיוחד כאשר עיצובי ניסויים קליניים סטנדרטיים אינם מעשיים.

לסיכום, דוחות מקרה ממלאים תפקיד מכריע בקידום מדע הרפואה, שיפור החינוך הקליני ומתן דיווחים עשירים ומפורטים שיכולים ליידע מחקר עתידי ופרקטיקה קלינית.

המאמר השני הינו של: מישרה (2016). האם פריצות הדרך הרפואיות יורדות – החשיבות של דיווחי מקרה.

Mishra, S. (2016). Are medical breakthroughs declining – The importance of case reports. Indian Heart Journal, 67(2), s1–s3.

מאמר מערכת זה דן בירידה לכאורה בפריצות הדרך הרפואיות ומדגיש את התפקיד הקריטי של דיווחי מקרה בתהליך המדעי.

מאמר המערכת מזהה מספר סיבות לירידה בפריצות הדרך הרפואיות:

ירידה בקצב פיתוח התרופות: למרות מאמצים, עלויות והוצאות מוגברות במחקר ופיתוח תרופות, מספר התרופות החדשות המגיעות לשוק ירד משמעותית בעשורים האחרונים.

קשר היסטורי: תגליות יסוד רבות בנוגע לאטיולוגיה של מחלות נעשו באמצע המאה ה-20, מה שמרמז על כך שהידע הנוכחי מסתמך במידה רבה על תגליות עבר, עם פחות דגש על ממצאים חדשים.

שינוי מיקוד במחקר: חל שינוי בהעדפה לניסויים מבוקרים אקראיים (RCT) על פני דיווחי מקרה, מה שעשוי להגביל את החקירה של מחלות וטיפולים חדשים או יוצאי דופן שיכולים לנבוע ממחקרי מקרה.

גורמים אלה תורמים לתפיסה שתגליות רפואיות חדשניות שכיחות פחות בהקשרים מדעיים עכשוויים בהשוואה לתקופות קודמות.

המאמר מביא לדוגמא כי דוחות מקרה מילאו תפקיד משמעותי בפיתוח הליכים כירורגיים כמו השתלת מעקף עורקים כליליים (CABG) בכך ששימשו כאבני יסוד שסיפקו תובנות ראשוניות וראיות לטכניקות חדשניות אלה. כך הם תרמו:

ראיות ראשוניות: דוחות מקרה סיפקו את החומר המדעי הראשון ותצפיות לגבי יעילותם של הליכים, כגון CABG, לפני שנערכו ניסויים רשמיים. הם תיעדו תוצאות וחוויות מטופלים, מה שעזר לשכנע מנתחים אחרים לאמץ את הטכניקות.

זירוז השימוש המעשי: הליך ה-CABG המוצלח הראשון, שבוצע על ידי רנה פבלורו בשנת 1968, דווח במחקר מקרה שהעניק השראה למנתחים רבים. הדו"ח הראשוני הזה עורר עניין ועודד אחרים לבצע את ההליך, גם כאשר לא היו ניסויים קליניים התומכים בו. עד סוף שנות ה-70, מספר הליכי המעקפים גדל באופן דרמטי על סמך דיווחי המקרים הללו.

תובנה מעשית: דוחות מקרה מציעים תובנות מעשיות על יישום טכניקות כירורגיות במסגרות בעולם האמיתי. הם מדגישים את תוצאות המטופלים והסיבוכים שאולי לא נלכדים בניסויים מבוקרים, ובכך מודיעים למטפלים על שיטות עבודה מומלצות ואתגרים פוטנציאליים.

בסך הכול, דיווחי מקרה שימשו כקישור קריטי בין התוצאות הקליניות שנצפו לבין האימוץ הנרחב של חידושים כירורגיים כמו CABG, והניחו את היסודות למחקר נוסף ושכלול של טכניקות אלה.

סיכום מאמר מערכת זה מציין כי : פריצות דרך רפואיות הופכות פחות תכופות למרות מאמצי המו"פ המוגברים של התרופות. דיווחי מקרה מילאו תפקיד מפתח בהתמקדות במחלות נדירות וטיפולים חדשים בעבר. דוחות מקרה יכולים להיות כלים שימושיים ביצירת השערות למחקרים תצפיתיים וניסיוניים. דוחות מקרה משמשים כחומר מדעי ראשוני למחלות, אבחנות או טיפולים חדשים. דוחות מקרה הם כלי מידע שימושי מאוד למטפלים, ומספקים להם אלמנטים שללא ספק מסייעים בטיפול במטופלים שלהם, וכי ש להם תפקיד חשוב בחינוך הרפואי. המאמר גם מציין כי מצגים חריגים של מחלה שכיחה מתבהרים. וכי דיווחי מקרה ייחודיים יכולים לאותת על אינטראקציות שליליות עם תרופות או תסמינים של מחלה שאחרת עלולים להתעלם מהם.

המאמר השלישי הינו של: ג'ון סי קארי. חשיבותם של דיווחי מקרה בקידום הידע המדעי על מחלות נדירות.

John C Carey. The importance of case reports in advancing scientific knowledge of rare diseases. Adv Exp Med Biol. 2010:686:77-86.

פרופ' ג'ון סי קארי

דיווחי מקרה מוגדרים כתיעוד מדעי של תצפית קלינית בודדת ויש להם מסורת עתיקת יומין ועשירה ברפואה ובפרסום מדעי. דוחות מקרה מייצגים תכנון מחקר רלוונטי, מתוזמן וחשוב בקידום הידע המדעי הרפואי במיוחד של מחלות נדירות. בעוד שישנן מגבלות ברורות למתודולוגיה של חקר המקרה בקביעת טיפול ובקביעת בדיקות חדשות, תצפית על מטופל בודד יכולה להוסיף להבנה שלנו לגבי אטיולוגיה, פתוגנזה, היסטוריה טבעית וטיפול במחלות נדירות במיוחד, ולהכשרת חוקרים זוטרים פוטנציאליים. בשנים האחרונות סוג זה של פרסומים מדעיים נמצא תחת ביקורת וחוסר אהדה בקרב חלק מקהילת הפרסום המדעי הרפואי ומחקרי מקרה נדחקים לעתים קרובות לדרגה הנמוכה ביותר בהיררכיה של תכנון המחקר. המחבר סקר וסיכם את הדיון סביב הפרסום המדעי של דוחות מקרה בהקשר של חקר מחלות נדירות והציג טקסונומיה שבאופן אידיאלי תעודד דיאלוג נוסף בנושא.

אני עצמי [פרופ' יוסי לוין] למדתי תוך התנסות במשך השנים את החשיבות של הערנות הקלינית ובעקבות כך את הפרסום של תיאורי מקרים חלוציים אודות השפעותיהם של תרופות וחומרים במצבים פסיכיאטרים שונים.

פרופ' יוסי לוין

כך למשל הייתי שותף ויוזם של פרסומים חלוציים ראשונים ביניהם של מינוציקלין וקראטין מונוהידראט בטיפול בדיכאון.

הממצאים החלוציים הללו אושרו לאחר מכן בעבודות כפולות סמיות דבר המלמד על חשיבותן של תיאורי מקרה כבסיס לטיפולים חדשים.

למשל:

לגבי קראטין מונוהידראט בדיכאון נערכו מחקרים רבים ביניהם:

A randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept trial of creatine monohydrate as adjunctive treatment for bipolar depression. Toniolo RA, Silva M, Fernandes FBF, Amaral JAMS, Dias RDS, Lafer B.J Neural Transm (Vienna). 2018 Feb;125(2):247-257. doi: 10.1007/s00702-017-1817-5. Epub 2017 Nov 24.PMID: 29177955 Free PMC article. Clinical Trial.

Cognitive effects of creatine monohydrate adjunctive therapy in patients with bipolar depression: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Toniolo RA, Fernandes FBF, Silva M, Dias RDS, Lafer B.J Affect Disord. 2017 Dec 15;224:69-75. doi: 10.1016/j.jad.2016.11.029. Epub 2016 Nov 20.PMID: 27890303 Clinical Trial.

Creatine as a Novel Treatment for Depression in Females Using Methamphetamine: A Pilot Study. Hellem TL, Sung YH, Shi XF, Pett MA, Latendresse G, Morgan J, Huber RS, Kuykendall D, Lundberg KJ, Renshaw PF.J Dual Diagn. 2015;11(3-4):189-202. doi: 10.1080/15504263.2015.1100471.PMID: 26457568 Free PMC article.

Effects of Creatine Monohydrate Augmentation on Brain Metabolic and Network Outcome Measures in Women With Major Depressive Disorder. Yoon S, Kim JE, Hwang J, Kim TS, Kang HJ, Namgung E, Ban S, Oh S, Yang J, Renshaw PF, Lyoo IK.Biol Psychiatry. 2016 Sep 15;80(6):439-447. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.11.027. Epub 2015 Dec 15.PMID: 26822799 Clinical Trial.

Sex-Based Impact of Creatine Supplementation on Depressive Symptoms, Brain Serotonin and SSRI Efficacy in an Animal Model of Treatment-Resistant Depression. Kanekar S, Ettaro R, Hoffman MD, Ombach HJ, Brown J, Lynch C, Sheth CS, Renshaw PF.Int J Mol Sci. 2021 Jul 30;22(15):8195. doi: 10.3390/ijms22158195.PMID: 34360959 Free PMC article.

Creatine target engagement with brain bioenergetics: a dose-ranging phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy study of adolescent females with SSRI-resistant depression. Kondo DG, Forrest LN, Shi X, Sung YH, Hellem TL, Huber RS, Renshaw PF.Amino Acids. 2016 Aug;48(8):1941-54. doi: 10.1007/s00726-016-2194-3. Epub 2016 Feb 23.PMID: 26907087 Free PMC article. Clinical Trial.

A randomized, double-blind placebo-controlled trial of oral creatine monohydrate augmentation for enhanced response to a selective serotonin reuptake inhibitor in women with major depressive disorder. Lyoo IK, Yoon S, Kim TS, Hwang J, Kim JE, Won W, Bae S, Renshaw PF.Am J Psychiatry. 2012 Sep;169(9):937-945. do10.1176/appi.ajp.2012.12010009.PMID: 22864465 Free PMC article. Clinical Trial.

לגבי קראטין מונוהידראט בפיברומיאלגיה:

An open-label study adding creatine monohydrate to ongoing medical regimens in patients with the fibromyalgia syndrome. Leader A, Amital D, Rubinow A, Amital H.Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:829-36. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04811.x.PMID: 19758235 Clinical Trial.

Creatine supplementation in fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alves CR, Santiago BM, Lima FR, Otaduy MC, Calich AL, Tritto AC, de Sá Pinto AL, Roschel H, Leite CC, Benatti FB, Bonfá E, Gualano B.Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Sep;65(9):1449-59. doi: 10.1002/acr.22020.PMID: 23554283 Free article. Clinical Trial.

ואילו לגבי מינוציקלין בדיכאון נערך שפע של מחקר בעקבות דיווחנו הראשון, למשל:

Minocycline in depression not responding to first-line therapy: A systematic review and meta-analysis. Shamim MA, Manna S, Dwivedi P, Swami MK, Sahoo S, Shukla R, Srivastav S, Thaper K, Saravanan A, Anil A, Varthya SB, Singh S, Shamim MA, Satapathy P, Chattu SK, Chattu VK, Padhi BK, Sah R.Medicine (Baltimore). 2023 Nov 10;102(45):e35937. doi: 10.1097/MD.0000000000035937.PMID: 37960804 Free PMC article.

Minocycline alleviates depression-like symptoms by rescuing decrease in neurogenesis in dorsal hippocampus via blocking microglia activation/phagocytosis. Bassett B, Subramaniyam S, Fan Y, Varney S, Pan H, Carneiro AMD, Chung CY.Brain Behav Immun. 2021 Jan;91:519-530. doi: 10.1016/j.bbi.2020.11.009. Epub 2020 Nov 8.PMID: 33176182

Effect of Minocycline on Depressive Symptoms in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. Hellmann-Regen J, Clemens V, Grözinger M, Kornhuber J, Reif A, Prvulovic D, Goya-Maldonado R, Wiltfang J, Gruber O, Schüle C, Padberg F, Ising M, Uhr M, Friede T, Huber C, Manook A, Baghai TC, Rupprecht R, Heuser I.JAMA Netw Open. 2022 Sep 1;5(9):e2230367. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.30367.PMID: 36103181 Free PMC article. Clinical Trial.

Is minocycline effective for treating depression? Kacal MJ.JAAPA. 2022 Jun 1;35(6):13-14. doi: 10.1097/01.JAA.0000824988.46634.1d.PMID: 35617472

Efficacy of Minocycline in Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. Huang H, Zou Z, Chen B.Clin Neuropharmacol. 2025 Jan-Feb 01;48(1):1-6. doi: 10.1097/WNF.0000000000000618. Epub 2024 Nov 25.PMID: 39591510 Review.

Efficacy and tolerability of minocycline for depression: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Rosenblat JD, McIntyre RS.J Affect Disord. 2018 Feb;227:219-225. doi: 10.1016/j.jad.2017.10.042. Epub 2017 Oct 28.PMID: 29102836 Review.

Role of Minocycline as an Adjunct Neuroinflammatory Modulator in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Al Jumaili W, Vora D, Trivedi C, Jain S.Prim Care Companion CNS Disord. 2023 Sep 14;25(5):22r03467. doi: 10.4088/PCC.22r03467.PMID: 37713730 Free article.

Minocycline prevents the depressive-like behavior through inhibiting the release of HMGB1 from microglia and neurons. Wang B, Huang X, Pan X, Zhang T, Hou C, Su WJ, Liu LL, Li JM, Wang YX.Brain Behav Immun. 2020 Aug;88:132-143. doi: 10.1016/j.bbi.2020.06.019. Epub 2020 Jun 15.PMID: 32553784

Minocycline treatment prevents depression and anxiety-like behaviors and promotes neuroprotection after experimental ischemic stroke. Camargos QM, Silva BC, Silva DG, Toscano ECB, Oliveira BDS, Bellozi PMQ, Jardim BLO, Vieira ÉLM, de Oliveira ACP, Sousa LP, Teixeira AL, de Miranda AS, Rachid MA.Brain Res Bull. 2020 Feb;155:1-10. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.11.009. Epub 2019 Nov 19.PMID: 31756420 Free article.

The effect of bupropion augmentation of minocycline in the treatment of depression. Bendale M, DSouza SR, Addepalli V, Kale PP.Acta Neurobiol Exp (Wars). 2019;79(2):217-224.PMID: 31342957

Novel therapeutic targets in depression: minocycline as a candidate treatment. Soczynska JK, Mansur RB, Brietzke E, Swardfager W, Kennedy SH, Woldeyohannes HO, Powell AM, Manierka MS, McIntyre RS.Behav Brain Res. 2012 Dec 1;235(2):302-17. doi: 10.1016/j.bbr.2012.07.026. Epub 2012 Aug 10.PMID: 22963995 Review.

Minocycline augmentation in older adults with persistent depression: an open label proof of concept study. Avari JN, Kanellopoulos D, Solomonov N, Oberlin L, Alexopoulos GS.Int Psychogeriatr. 2020 Jul;32(7):881-884. doi: 10.1017/S1041610220001313.PMID: 32690123 Free PMC article.

Minocycline as Treatment for Psychiatric and Neurological Conditions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Panizzutti B, Skvarc D, Lin S, Croce S, Meehan A, Bortolasci CC, Marx W, Walker AJ, Hasebe K, Kavanagh BE, Morris MJ, Mohebbi M, Turner A, Gray L, Berk L, Walder K, Berk M, Dean OM.Int J Mol Sci. 2023 Mar 9;24(6):5250. doi: 10.3390/ijms24065250.PMID: 36982324 Free PMC article. Review.

Minocycline as adjunctive treatment for treatment-resistant depression: study protocol for a double blind, placebo-controlled, randomized trial (MINDEP2). Husain MI, Cullen C, Umer M, Carvalho AF, Kloiber S, Meyer JH, Ortiz A, Knyahnytska Y, Husain MO, Giddens J, Diniz BS, Wang W, Young AH, Mulsant BH, Daskalakis ZJ.BMC Psychiatry. 2020 Apr 15;20(1):173. doi: 10.1186/s12888-020-02553-9.PMID: 32295565 Free PMC article.

Minocycline and celecoxib as adjunctive treatments for bipolar depression: a multicentre, factorial design randomised controlled trial. Husain MI, Chaudhry IB, Khoso AB, Husain MO, Hodsoll J, Ansari MA, Naqvi HA, Minhas FA, Carvalho AF, Meyer JH, Deakin B, Mulsant BH, Husain N, Young AH.Lancet Psychiatry. 2020 Jun;7(6):515-527. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30138-3. Epub 2020 May 20.PMID: 32445690 Clinical Trial.

Augmentation therapy with minocycline in treatment-resistant depression patients with low-grade peripheral inflammation: results from a double-blind randomised clinical trial. Nettis MA, Lombardo G, Hastings C, Zajkowska Z, Mariani N, Nikkheslat N, Worrell C, Enache D, McLaughlin A, Kose M, Sforzini L, Bogdanova A, Cleare A, Young AH, Pariante CM, Mondelli V.Neuropsychopharmacology. 2021 Apr;46(5):939-948. doi: 10.1038/s41386-020-00948-6. Epub 2021 Jan 28.PMID: 33504955 Free PMC article. Clinical Trial.

Efficacy and tolerability of minocycline in depressive patients with or without treatment-resistant: a meta-analysis of randomized controlled trials. Qiu Y, Duan A, Yin Z, Xie M, Chen Z, Sun X, Wang Z, Zhang X.Front Psychiatry. 2023 Jun 5;14:1139273. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1139273. eCollection 2023.PMID: 37342175 Free PMC article.

A pilot study of minocycline for the treatment of bipolar depression: Effects on cortical glutathione and oxidative stress in vivo. Murrough JW, Huryk KM, Mao X, Iacoviello B, Collins K, Nierenberg AA, Kang G, Shungu DC, Iosifescu DV.J Affect Disord. 2018 Apr 1;230:56-64. doi: 10.1016/j.jad.2017.12.067. Epub 2018 Jan 2.PMID: 29407539 Clinical Trial.

Treatment of bipolar depression with minocycline and/or aspirin: an adaptive, 2×2 double-blind, randomized, placebo-controlled, phase IIA clinical trial. Savitz JB, Teague TK, Misaki M, Macaluso M, Wurfel BE, Meyer M, Drevets D, Yates W, Gleason O, Drevets WC, Preskorn SH.Transl Psychiatry. 2018 Jan 24;8(1):27. doi: 10.1038/s41398-017-0073-7.PMID: 29362444 Free PMC article. Clinical Trial.

Therapeutic effects of minocycline on mild-to-moderate depression in HIV patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Emadi-Kouchak H, Mohammadinejad P, Asadollahi-Amin A, Rasoulinejad M, Zeinoddini A, Yalda A, Akhondzadeh S.Int Clin Psychopharmacol. 2016 Jan;31(1):20-6. doi: 10.1097/YIC.0000000000000098.PMID: 26465919 Clinical Trial.

Minocycline as adjunctive therapy for patients with unipolar psychotic depression: an open-label study. Miyaoka T, Wake R, Furuya M, Liaury K, Ieda M, Kawakami K, Tsuchie K, Taki M, Ishihara K, Araki T, Horiguchi J.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012 Jun 1;37(2):222-6. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.02.002. Epub 2012 Feb 10.PMID: 22349578 Clinical Trial.

הייתי יוזם ושותף או שותף גם למגוון תיאורי מקרה של טיפולים נוספים, למשל:

מחקרים חלוציים:

Levine J, Avramovitch A. Tape recording usage in the treatment of paranoid patient. Israel Journal of Psychotherapy: "Sihot", Vol. 7, pp. 222-226, 1993

Levine J, Caspi N, Barak, Y. The influence of cognitive dissonance induction on the resolution of paranoid system in a paranoid schizophrenic patient. Israel Journal of Psychotherapy "Sihot", Vol. 8, pp. 208-211, 1994

Levine J, Barak Y, Caspi N. Cognitive dissonance in the treatment of paranoid schizophrenia. J. Cognitive Psychother., Vol. 9, pp. 251-262, 1995

Levine J, Susnosky M, Handze TZ, Leykin I, Shinitzky M. Azathioprine treatment of refractory schizophrenia. Lancet, Vol. 344, pp. 59-60, 1994 (extended peer-reviewed letter – 2 pages)

Levine J, Wiztum E, Greenberg B, Barak Y. Inositol might induce mania. Am. J. Psychiatry, Vol. 153, pp. 839, 1996 (peer-reviewed letter)

Pettegrew JW, Levine J, Gershon S, Stanley J, Servan-Schreiber D, Panchalingam K, McClure RJ. P-MRS study of acetylcarnitine treatment in geriatric depression: preliminary results. Bipolar Disorders, Vol. 4, pp. 61-66, 2002

Amital D, Vishne T, Roitman S, Kotler M, Levine J. Open study of creatine monohydrate in treatment-resistant posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry. 2006 May;67(5):836-7

ובשנים האחרונות מאז 2019 הייתי שותף קליני לתיאורי מקרה חשובים במחלה גנטית נדירה הקשורה בתפקוד לקוי של החלבון ADNP עם פרופ' אילנה גוזס מאוניברסיטת תל אביב. שגילתה את הגן הקשור בחלבון זה ואת תפקידו בהתפתחות המוח

פרופ' אילנה גוזס

Levine J, Cohen D, Herman C, Verloes A, Guinchat V, Diaz L, Cravero C, Mandel A, Gozes I. Developmental Phenotype of the Rare Case of DJ Caused by a Unique ADNP Gene De Novo Mutation. J Mol Neurosci. 2019 May 24.

Levine J, Hakim F, Kooy RF, Gozes I. Vineland Adaptive Behavior Scale in a Cohort of Four ADNP Syndrome Patients Implicates Age-Dependent Developmental Delays with Increased Impact of Activities of Daily Living. J Mol Neurosci. 2022 Aug;72(8):1531-1546

Levine, J., Lobyntseva, A., Shazman, S. et al. Longitudinal Genotype-Phenotype (Vineland Questionnaire) Characterization of 15 ADNP Syndrome Cases Highlights Mutated Protein Length and Structural Characteristics Correlation with Communicative Abilities Accentuated in Males. J Mol Neurosci 74, 15 (2024).

Gozes I, Shazman S, Giladi E, Levine J. Protective inherited mutations in activity-dependent neuroprotective protein (ADNP): the good, the bad, and the ugly. Genomic Psychiatry. Published online November 14, 2024.

תיאורי מקרה נוספים שהייתי שותף להם

Levine J, Chengappa KRN. Side-effect profile of enteric coated divalproex sodium versus valproic acid. Journal of Clinical Psychiatry, Vol. 61, pp. 680-681, 2000 (extended peer-reviewed letter).

Barak Y, Levine J, Weisz P. Clozapine induced myoclonus : Two case reports. J Clinical Psychopharmacology, Vol. 16, pp. 339-40, 1996

Levine J, Belmaker RH Osteoporosis in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006 Mar;163(3):549-50

Levine J, Chengappa KN. Exposure to nitrous oxide may be associated with high homocysteine plasma levels and a risk for clinical depression. J Clin Psychopharmacol. 2007 Apr;27(2):238-9.

Levine J, Toder D, Geller V, Kraus M, Gauchman T, Puterman M, Grisaru N.Beneficial effects of caloric vestibular stimulation on denial of illness andmanic delusions in schizoaffective disorder: a case report. Brain Stimul. 2012; ;5(3):267-73

לפרסום שלנו קדם פרסום קודם כללי למדי בחולה אחד. אנו בדקנו את הנושא בשלשה חולים ביסודיות רבה. בהמשך היעילות הוכחה בסדרת חולים במחקר כפול סמיות.

Todder D., Levine J., Dwolatzky T., Kaplan Z., Impaired memory and disorientation induced by delta band down-training over the temporal brain regions by neurofeedback treatment. Journal of Neurotherapy, 14, 2, 2010.

עד כאן משהו מתוך נסיוני האישי המדגיש את החשיבות של תיאורי מקרה.

כעת הבה נצא לברר כמה מחקרים כפולי סמיות בשנים 2020 עד 2025 נתבססו על תיאורי מקרים קודמים. לשם כך לאחר שחובר לאינטרנט הפנתי שאילתא לצ'ט GPT

04- mini. יש כמובן לקחת את ממצאיו בזהירות רבה.

להלן התוצאה של שאילתת PubMed שהופעלה ב-9 במאי 2025 (שעון אסיה/ירושלים) כדי לזהות את כל ניסויי הטיפול האקראיים כפולי הסמיות שפורסמו בין ה-1 בינואר 2020 ועד היום, המתייחסים במפורש לדיווחי מקרים קודמים או לסדרות מקרים בכותרת או בתקציר שלהם [מה שאומר שישנם כנראה הרבה יותר שלא התייחסו לכך כותרת או בתקציר אלא בגוף המאמר למשל או במקרה הגרוע לא הזכירו כלל את דיווחי המקרה הראשונים] :

מסננים שהופעלו: תאריך פרסום 2020–2025; בני אדם; ניסויים קליניים

מקור: PubMed

ספירה כוללת

סה"כ כניסות: 82 ניסויים אקראיים, כפולי סמיות המבוססים על דיווחי מקרים קודמים או סדרות מקרים שפורסמו משנת 2020 ועד היום.

פירוט שנתי

(הערה: "2025" כולל מחקרים באינדקס עד תחילת מאי.)

82 הניסויים הללו משתרעים על פני מגוון רחב של התמחויות רפואיות (למשל, נוירולוגיה, ראומטולוגיה, פסיכיאטריה, רפואת עיניים), וממחישים כיצד תצפיות מקרים ראשוניות ממשיכות להביא לחקירות קפדניות ומבוקרות פלצבו.

עם זאת בסך הכל פורסמו כ 28,904 ניסויים קליניים אקראיים כפולי סמיות ב-PubMed במהלך תקופה זו, המשקפים פעילות מחקרית גבוהה ומתמשכת בתחומים רפואיים רבים. מה שאומר שרק 0.3% ממחבריהם ראו חשיבות לציין בכותרתם או בתקציר מאמרם כי התבססו על תיאורי מקרה.

לא ניתן לפי האמור למעלה להסיק מכך כמובן על אחוז תיאורי המקרה שהיוו בסיס למחקרים כפולי סמיות אלו , אלא אולי בהמשך למחשבותיו של גון קארי שהובאו למעלה במאמר השלישי, כי בשנים האחרונות סוג זה של פרסומים מדעיים נמצא תחת ביקורת וחוסר אהדה ניכרת בקרב חלק מקהילת הפרסום המדעי הרפואי, כאשר מחקרי מקרה נדחקים לעתים קרובות לדרגה הנמוכה ביותר של חשיבות דבר שתרם אולי לאי הזכרתם בחלק הארי של המחקרים כפולי הסמיות בתקצירי המאמרים. ניתן לחלוק על מחשבה זו שלי אך היא מבטאת אפשרות אחת של פרשנות.

וכעת אחזור ואדגיש את הפיסקה עימה התחלתי:

דיווחי מקרה תופסים את שכבת היסוד של פירמידת הראיות; לעתים קרובות הם הניצוץ שמצית חקירה פורמלית כאשר מערכי נתונים גדולים עדיין לא קיימים. בעוד שניסויים אקראיים מבוקרים (RCTs) הם הכרחיים להסקת סיבתיות, הם אינם יכולים להקדים את הזיהוי הקליני של תופעה.

לבסוף כיום עם הופעת כלים מבוססי בינה מלאכותית [כמו AlphaFold של DeepMind ] אשר הוכיחו יכולת מרשימה לחזות את מבנהו התלת־ממדי של חלבון מתוך רצף חומצות האמינו שלו משתנים כללי המשחק באפיון מנגנוני פעולה ביולוגיים ובהבנתם.

לאחר קבלת מבנה החלבון, ניתן להשתמש בשיטות מסויימות כבדי לגלות או לייצר מולקולות שיתקשרו באופן מיטבי לאתר הפעיל של החלבון. עם זאת, לכך כמה מגבלות שלא נפרט כאן.

נטען כי ברגע שתתגלה מולקולה מבטיחה לטיפול במחלה קשה או עמידה לטיפול, טיפולים ראשוניים יופיעו כדיווחי מטופל יחיד (case reports) או סדרות מקרים קטנות ולצידם נוכל לראות פיתוח של מחקרים פתוחים (open-label) ומחקרי פיילוט [חלוץ] שכוללים עשרות בודדות של חולים. מקרים של טיפולים [ראשוניים כולל טיפולי חסד ] שבמידה ויביאו תועלת יהוו בסיס למחקרים גדולים נוספים.